Grundsteinlegung für die schnelle Entwicklung von mRNA-Impfstoffen: Interpretation des Nobelpreises für Physiologie oder Medizin 2023

Nachrichtenagentur Xinhua, Peking, 2. Oktober (Reporter Luo Guofang) Das Karolinska-Institut in Schweden gab am 2. bekannt, dass der Nobelpreis für Physiologie oder Medizin 2023 an Katalin Kouriko und Drew Weissman verliehen wird, in Anerkennung ihrer bahnbrechenden Entdeckungen in der Forschung zur Messenger-Ribonukleinsäure (mRNA). Diese Entdeckungen haben dazu beigetragen, dass die Impfstoffentwicklung eine beispiellose Geschwindigkeit erreicht hat.

Durch eine Impfung wird der Körper dazu angeregt, eine Immunreaktion gegen bestimmte Krankheitserreger auszubilden. Dadurch kann der Körper „die Initiative ergreifen“ und Immunität erlangen, wenn er in Zukunft mit Krankheitserregern in Kontakt kommt. Die ersten Impfstoffe basierten auf inaktivierten oder abgeschwächten Viren, beispielsweise gegen Polio, Masern und Gelbfieber.

Mit den Fortschritten in der Molekularbiologie wurden nach und nach Impfstoffe entwickelt, die auf Teilkomponenten des Virus und nicht auf dem gesamten Virus basieren. Allerdings sind Viren für ihre Replikation auf Körperzellen angewiesen und Impfstoffe auf der Basis ganzer Viren, viraler Proteine ​​und viraler Vektoren erfordern allesamt Zellkulturen im großen Maßstab. Beim Ausbruch bestimmter Infektionskrankheiten erfordert die schnelle Impfstoffproduktion eine intensive Investition von Ressourcen in die Zellkultur. Aus diesem Grund versuchen Forscher schon seit langem, Impfstofftechnologien zu entwickeln, die unabhängig von der Zellkultur sind. Dieser Prozess ist jedoch mit zahlreichen Schwierigkeiten verbunden.

In den Körperzellen liegen genetische Informationen in Form eines Desoxyribonukleinsäure-Codes (DNA) vor. Dieser DNA-Code muss jedoch in mRNA transkribiert werden, und dann wird mithilfe der mRNA als „Vorlage“ Protein produziert. In den 1980er Jahren wurde eine effiziente Methode zur Herstellung von mRNA ohne Zellkultur entwickelt, die sogenannte In-vitro-Transkription. Dies hat die Entwicklung molekularbiologischer Anwendungen in vielen Bereichen beschleunigt. Auch die Verwendung von mRNA für Impfstoffe und therapeutische Zwecke wird zunehmend zu einer Option. Allerdings gilt in vitro transkribierte mRNA als instabil und schwierig zu transportieren. Sie erfordert die Entwicklung komplexer Lipidträgersysteme zur „Einkapselung“ der mRNA-Fragmente und kann außerdem Entzündungsreaktionen auslösen, was ihre klinischen Anwendungsaussichten stark einschränkt.

Zu Beginn dieses Jahrhunderts stellten Corrico und Weissman bei gemeinsamen Forschungsarbeiten an der University of Pennsylvania fest, dass die dendritischen Zellen des körpereigenen Immunsystems in vitro transkribierte mRNA als Fremdstoffe erkennen, was zu ihrer Aktivierung und Freisetzung entzündungsfördernder Signalmoleküle führt. Warum wird in vitro transkribierte mRNA als fremd erkannt, während mRNA aus Säugetierzellen nicht die gleiche Reaktion hervorruft? Korrico und Weissman erkannten, dass es einige Schlüsseleigenschaften geben muss, die verschiedene mRNA-Typen unterscheiden.

Dabei fiel ihnen auf, dass die von der mRNA transportierte genetische Information nicht nur aus den vier Basen A, U, C und G besteht, sondern auch aus einer Vielzahl chemischer Modifikationen. Die Basen in der RNA (Ribonukleinsäure) von Säugetierzellen sind häufig chemisch modifiziert, während in vitro transkribierte mRNA diese chemischen Modifikationen nicht aufweist. Ist es diese Basismodifikation, die den Unterschied verursacht?

Um diese Idee zu testen, produzierten sie verschiedene mRNA-Varianten, jede mit einzigartigen chemischen Modifikationen der Basen, und übertrugen sie an dendritische Zellen. Die Ergebnisse waren verblüffend: Als die Basenmodifikation in die mRNA aufgenommen wurde, wurde die Entzündungsreaktion praktisch eliminiert. Dieses bahnbrechende Forschungsergebnis wurde 2005 veröffentlicht.

In weiteren Untersuchungen stellten Koriko und Weissman fest, dass die Übertragung von durch Basenmodifikationen erzeugter mRNA die Proteinproduktion im Vergleich zu nicht modifizierter mRNA signifikant erhöhte. Dieser Effekt ist auf eine Verringerung der Aktivität von Enzymen zurückzuführen, die die Proteinproduktion regulieren. Mit der Entdeckung, dass Basenmodifikationen sowohl Entzündungen reduzieren als auch die Proteinproduktion steigern können, haben Korrico und Weissman ein wesentliches Hindernis auf dem Weg zur klinischen Anwendung der mRNA-Technologie beseitigt.

Seitdem wurden auf Grundlage dieser Technologie mRNA-Impfstoffe gegen das Zika-Virus und das Middle East Respiratory Syndrome Coronavirus entwickelt. Nach dem Ausbruch der neuen Kronenepidemie wurden in Rekordgeschwindigkeit zwei basenmodifizierte mRNA-Impfstoffe entwickelt, die das Oberflächenprotein des neuen Coronavirus kodieren. Die Flexibilität und Geschwindigkeit der mRNA-Impfstoffentwicklung sind beeindruckend und ebnen den Weg für die Nutzung der neuen Plattform zur Entwicklung von Impfstoffen gegen andere Infektionskrankheiten. In Zukunft könnte die Technologie auch zur Bereitstellung therapeutischer Proteine ​​und zur Behandlung bestimmter Krebsarten eingesetzt werden.